Die jahrzehntelange Erforschung des menschlichen Mikrobioms hat gezeigt, dass die Beeinflussung des Mikrobioms eines Menschen bei der Behandlung einer Reihe von Entzündungs-, Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen von Nutzen sein könnte. Leider hat die Entwicklung von Mikrobiom-Therapien und -Medikamenten nicht mit der Vermehrung der Studien Schritt gehalten. Interessanterweise hat diese schleppende Entwicklung die Investitionen in Forschungs- und Entwicklungsabteilungen und Start-ups, die mikrobiombasierte Produkte auf den Markt bringen wollen, nicht gebremst. Die Nutzung der Kraft des Mikrobioms für therapeutische Anwendungen hat die Aufmerksamkeit von Risikokapitalgebern und etablierten Pharmaunternehmen gleichermaßen geweckt.
EINE KURZE GESCHICHTE
Der menschliche Körper beherbergt eine vielfältige Gemeinschaft von symbiotischen, kommensalen und pathogenen Mikroorganismen, die zusammen als Mikrobiota bezeichnet werden. Diese Mikroorganismen kommen sowohl innerhalb als auch außerhalb des Körpers vor, z. B. in der Haut, im Mund, in der Nase, im Haar, in den Atemwegen, im Magen-Darm-Trakt usw. Im Allgemeinen ist die Zusammensetzung unseres Mikrobioms relativ stabil; allerdings können äußere Faktoren wie Umwelt, Ernährung, Alterung usw. seine Zusammensetzung und Aktivität beeinflussen.
Technologische Fortschritte in der Sequenzierungstechnologie haben die pleiotropen Auswirkungen von Mikroorganismen auf den menschlichen Wirt erhellt. Die Pionierarbeit der ersten Forscher, die Sequenzierungsmethoden einsetzten, ebnete den Weg für den Bereich der Metagenomik, der Untersuchung von genetischem Material, das direkt aus Umweltproben gewonnen wird. Die Analyse kurzer hypervariabler Regionen von mikrobiellen 16S rRNAs mit Hilfe von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Technologien ermöglichte die Charakterisierung des menschlichen Mikrobioms. Im Jahr 2007 startete die US-Regierung das Human Microbiome Project - ein mit 215 Millionen Dollar dotiertes Projekt, das modernste Genomsequenzierungstechnologien nutzte, um mit der Erstellung von Profilen der Zusammensetzung und Funktion der komplexen Lebensgemeinschaften, die in unserem Körper leben, zu beginnen. Es folgten weitere Initiativen, die sich auf die Identifizierung von Enterotypen und das Screening der Biome von Krankheiten konzentrierten. Diese grundlegende Forschung führte zur Gründung von Mikrobiom-Start-ups wie Seres und Vedanta Biosciences im Jahr 2010.
PATENTLANDSCHAFT FÜR MIKROBIOM-THERAPEUTIKA
MaxVal untersuchte die Mikrobiom-Patentlandschaft. Einige der von uns identifizierten Patentfamilien, die mikrobiombasierte Therapeutika beschreiben, sind unten aufgeführt. Die Zahl der neuen Erfindungen ist in den letzten 10 Jahren jährlich um 12 % gestiegen. Die zehn wichtigsten Patentanmelder sind Nestle, Evelo Biosciences, Mead Johnson Nutrition (MJN), Nutricia (Danone), Alimentary Health (Novozymes), L'Oreal, Procter & Gamble, DSM IP Assets, Probiotical und Abbott. 
Um einen tieferen Einblick in innovative mikrobiombasierte Therapeutika zu erhalten, haben wir die Erfindungen in die folgenden Kategorien eingeteilt: (1) fäkale Mikrobiota-Transplantation, (2) gentechnisch hergestellte Probiotika, (3) modulatorische Therapien, die Prä- und Postbiotika einsetzen, um die Zusammensetzung oder Aktivität des endogenen Mikrobioms zu verändern, (4) gezielte antimikrobielle Mittel, die schädliche Mitglieder des Mikrobioms eliminieren, und (5) Medizinprodukte. Obwohl hier nicht erörtert, kann MaxVal Mikrobiom-Therapeutika auch auf andere Weise klassifizieren, z. B. auf der Grundlage von Mikrobiom-Signalwegen, abgedeckten Indikationen/Therapiebereichen, Arten von Mikroorganismen, Arten von Molekülen und Anspruchsabdeckung (Zellen, Vektor, Kit, Gerät, Herstellungsmethode usw.). Bitte setzen Sie sich mit uns in Verbindung, um den vollständigen Bericht mit einer detaillierten Analyse der Mikrobiom-Therapielandschaft zu erhalten.
FÄKALE MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION
Die Verwendung lebender biotherapeutischer Produkte ist einer der am besten charakterisierten Ansätze zur gezielten Beeinflussung des Mikrobioms. Die ersten Erfolge der fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) haben die Arzneimittelentwicklung in diesem Bereich vorangetrieben. CDI ist dadurch gekennzeichnet, dass der Erreger den Darm übernimmt, wenn das dort ansässige Mikrobiom durch eine Antibiotikabehandlung geschädigt wurde, was bei den Patienten zu Verdauungsbeschwerden und langfristigen Gesundheitsproblemen führt. FMT-basierte Therapien werden aus Stuhlproben von Spendern gewonnen, die dem Empfänger verabreicht werden. In den letzten zwei Jahrzehnten haben mehrere Forschergruppen gezeigt, dass die Transplantation von gesunden Spendern den geschädigten Darm wiederherstellen und das Infektionsrisiko verringern kann.
SER-109 von Seres Therapeutics ist ein orales, biologisches Mikrobiom-Therapeutikum aus gereinigten Firmicute-Bakterien in Sporenform. Die FDA hat SER-109 den Status eines Therapiedurchbruchs und eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug) für die Behandlung von rezidivierender CDI erteilt. RBX2660 von Rebiotix (Ferring Pharmaceutical) und CP101 von Finch Therapeutic sind weitere fortgeschrittene Kandidaten in klinischen Studien für CDI1. Für alle drei Kandidaten sind Stuhlproben von Spendern erforderlich.
PCT-Anmeldung WO2020118054A1 mit dem Titel "Compositions for Stabilizing Bacteria and Uses thereof" (Zusammensetzungen zur Stabilisierung von Bakterien und ihre Verwendung), die Seres Therapeutics zugewiesen wurde, beschreibt Zusammensetzungen, Formulierungen und Verfahren zur Stabilisierung einer oder mehrerer Bakterien (z. B. durch Gefriertrocknung). Die Zusammensetzung enthält eine oder mehrere verschiedene OTUs lebensfähiger Bakterien, Harnstoff und einen oder mehrere Hilfsstoffe wie ein Kälteschutzmittel. Eine aus der Zusammensetzung gewonnene therapeutische Formulierung kann zur Behandlung eines Patienten mit einer mikrobiom-assoziierten Krankheit oder Störung wie CDI verwendet werden.
US-Patentanmeldung US20200230182A1 mit dem Titel "Microbiota Restoration Therapy (MRT), Compositions and Methods of Manufacture" (Mikrobiota-Wiederherstellungstherapie (MRT), Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren), die Rebiotix zugewiesen wurde, beschreibt Zusammensetzungen zur Mikrobiota-Wiederherstellungstherapie und Verfahren zu deren Herstellung. In einem Beispiel wird eine menschliche Stuhlprobe entnommen und mit einem Verdünnungsmittel versetzt, um eine verdünnte Probe zu erhalten. Die verdünnte Probe wird gemischt, gefiltert und das Filtrat wird in einen Probenbeutel gefüllt und versiegelt.
US-Patentanmeldung US20200397834A1 mit dem Titel "Compositions for Fecal Floral Transplantation and Methods for Making and Using Them and Devices for Delivering Them" (Zusammensetzungen für die Transplantation von Fäkalien und Methoden zu ihrer Herstellung und Verwendung sowie Vorrichtungen zur Verabreichung), die Finch Therapeutics zugewiesen wurde, beschreibt Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur Verabreichung von Fäkalien an einen Patienten.
ENTWICKELTE PROBIOTIKA
Die FMT erfordert Screening-Protokolle, um einen pathogen- und kontaminationsfreien Reinigungsprozess zu gewährleisten. Eine Möglichkeit, die mit der FMT verbundenen regulatorischen Hürden zu umgehen, ist die Verwendung von lebenden Therapeutika, die aus einem oder mehreren ausgewählten und experimentell definierten Bakterienstämmen bestehen. Die Auswahl erfolgt durch einen Vergleich der Mikrobiota der erkrankten Patienten mit der gesunder Personen, gefolgt von einer computergestützten Analyse zur Identifizierung und Charakterisierung der Stammsignaturen. Die Stämme werden im Labor vermehrt, so dass kein Spender mehr erforderlich ist. Die Verwendung gentechnisch veränderter Einzelstämme oder Konsortien kultivierter Mikroorganismen wird derzeit für eine Vielzahl von Krankheiten wie entzündliche Darmerkrankungen, Fettleibigkeit und Diabetes getestet.
Vedanta Biosciences ist ein solches Unternehmen, das sich auf die Modulation des Mikrobioms mit Hilfe von speziell entwickelten probiotischen oralen Therapien konzentriert, die auf rational definierten Konsortien von Bakterien aus dem menschlichen Mikrobiom basieren. Die Pipeline des Unternehmens im klinischen Stadium umfasst Produktkandidaten, die für die Behandlung von Hochrisiko-Infektionen mit C. difficile, entzündlichen Darmerkrankungen, fortgeschrittenen oder metastasierenden Krebserkrankungen und Nahrungsmittelallergien geprüft werden. 
US-Patentanmeldung US20200206284A1 mit dem Titel "Treatment of Clostridium Difficile Infection", das Vedanta Biosciences zugewiesen wurde, beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung/Vorbeugung von pathogenen Infektionen. Die Zusammensetzungen bestehen aus einer gereinigten Bakterienmischung, die aus gefriergetrockneten Bakterienstämmen mit bestimmten 16S rDNA-Sequenzen besteht.
US-Patentanmeldung US20210008130A1 mit dem Titel "Methods and Compositions Using Bifidobacterium Longum to Treat or Prevent Depressive Symptoms" (Methoden und Zusammensetzungen unter Verwendung von Bifidobacterium Longum zur Behandlung oder Vorbeugung von depressiven Symptomen), erteilt an Nestle SA, beschreibt Zusammensetzungen und Methoden zur Verwendung von Bifidobacterium Longum NCC3001 (ATCC BAA-999) zur Behandlung oder Vorbeugung von depressiven Symptomen
US-Patentanmeldung US20200318061A1 mit dem Titel "Lactic Acid Bacteria and Their Use for the Treatment of Mastitis" (Milchsäurebakterien und ihre Verwendung zur Behandlung von Mastitis), die der BioGaia AB zugewiesen wurde, bezieht sich auf die Stämme Lactobacillus reuteri DSM 32229, Lactobacillus reuteri DSM 32230, Lactobacillus reuteri DSM 32231 und Lactobacillus reuteri DSM 32232 sowie auf Produkte, die diese Stämme enthalten. Die Stämme sind als Probiotikum für die Behandlung von Entzündungen und Infektionen, wie Mastitis und/oder Soor, insbesondere nach topischer Verabreichung der genannten Stämme, geeignet.
MIKROBIOM-MODULATOREN
Kleine und große Moleküle sind in der Lage, das Mikrobiom zu regulieren. Präbiotika sind Verbindungen, die das Wachstum oder die Aktivität nützlicher Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, fördern. Präbiotika können auch zusammen mit Probiotika - den so genannten Synbiotika - verwendet werden, um das Wachstum nützlicher Mikroorganismen zu fördern und gleichzeitig lebende Mikroorganismen zu verabreichen. Ein weiterer Ansatz ist die Isolierung von Metaboliten, bioaktiven Verbindungen und Abfallprodukten (d. h. Postbiotika). Postbiotika zielen auf nachgeschaltete Signalwege des Mikrobioms ab, z. B. auf die Immunaktivität, und mildern die negativen Auswirkungen der Mikroorganismen, die zu einer Dysbiose führen. Mehrere aus Bakterien stammende bioaktive Moleküle wie Polysaccharide, Strukturproteine und kurzkettige Fettsäuren werden derzeit auf ihre Rolle bei der Veränderung von Mikrobiom-Signalwegen untersucht.
US-Anmeldung US20200009168A1 mit dem Titel "Microbiome Regulators and Related Uses Thereof" und US-Patent US10894057B2 mit dem Titel "Glycan Therapeutic Compositions and Related Methods Thereof", die Kaleido Biosciences zugewiesen wurden
Europäische Patentanmeldung EP3773644A1 mit dem Titel "Proteins for the Treatment of Epithelial Barrier Function Disorders" (Proteine zur Behandlung von Störungen der epithelialen Barrierefunktion), das Second Genome zugewiesen wurde, beschreibt therapeutische Proteine und pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus dem Mikrobiom stammen, zur Behandlung menschlicher gastrointestinaler Entzündungskrankheiten und gastrointestinaler Zustände, die mit einer verminderten Barrierefunktion oder Integrität der Epithelzellen einhergehen.
GEZIELTE ANTIMIKROBIELLE MITTEL
Ein ganz anderer Ansatz für Mikrobiom-Therapeutika ist der Einsatz gezielter antimikrobieller Wirkstoffe. Bakteriozine und Bakteriophagen sind Beispiele für gezielte antimikrobielle Mittel, die für die pathogenen/schädlichen Mikroorganismen selektiv sind. Im Gegensatz dazu töten Antibiotika wahllos pathogene und nützliche Bakterien ab. Bakteriozine sind natürliche antimikrobielle Peptide, die von Bakterien ribosomal synthetisiert werden und dazu beitragen können, sich einen Vorteil gegenüber ihren Konkurrenten zu verschaffen, indem sie selektiv eine toxische Wirkung auf anfällige Zellen entfalten, während sie sich selbst und ihre Nachkommen vor den Auswirkungen des Bakteriozins schützen. Bakteriophagen oder Phagen sind Viren, die Bakterien infizieren und sie dadurch abtöten. Entwickelte Phagen, die zusätzliche Modifikationen tragen, sind attraktiv für die Modulation des Mikrobioms. Die Krise der Antibiotikaresistenz macht Bakteriozine und Bakteriophagen noch attraktiver.
Die US-Patentanmeldung US20200267992A1 mit dem Titel "Altering Microbial Populations & Modifying Microbiota", die SNIPR Technologies zugewiesen wurde, beschreibt CRISPR-Cas-veränderte Nukleotidsequenzen und Phagenvektoren zur Hemmung des Wachstums von Bakterienpopulationen oder zur Veränderung des relativen Verhältnisses von Teilpopulationen erster und zweiter Bakterien in einer gemischten Bakterienpopulation. Die gemischte Population von Mikrobiota-Bakterien wird mit mehreren Kopien von manipulierten Nukleinsäuresequenzen gemischt, die für host-modifizierende (HM) crRNAs kodieren, was zu einer Verringerung der Wirtszellpopulation führt.
US-Patentanmeldung US20200282026A1 mit dem Titel "Sequenzspezifische antimikrobielle Mittel", die der Rockefeller University zugewiesen wurde, beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur selektiven Verringerung der Menge an antibiotikaresistenten und/oder virulenten Bakterien in einer gemischten Bakterienpopulation oder zur Verringerung jeder anderen Art von unerwünschten Bakterien in einer gemischten Bakterienpopulation durch gezielte Bekämpfung von Bakterien, die sich von anderen Mitgliedern der Population durch mindestens eine eindeutige clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) gezielte DNA-Sequenz in einem rekombinanten Phagemid unterscheiden.
MEDIZINISCHE GERÄTE
Die Mikrobiomforschung treibt auch Investitionen in Diagnostik, Instrumentierung, Plattformtechnologien und medizinische Geräte voran. Geräte für die Probenentnahme und -abgabe bei FMT sind ein solcher Bereich, der derzeit getestet wird. FMT kann zum Beispiel über obere oder untere Endoskopien, naso-enterische Schläuche, Einläufe oder Kapseln mit frischen, gefrorenen oder aufgetauten Präparaten verabreicht werden.
US-Patentanmeldung US20210000453A1 mit dem Titel "Acquisition of Samples for Evaluating Bacterial Demographics" (Erfassung von Proben zur Bewertung der bakteriellen Demografie), die der Tufts University zugewiesen wurde, beschreibt einen Darm-Rover, der den Mann durchquert und Proben des Mikrobioms auf eine Weise sammelt, die eine Korrelation der Proben mit bestimmten Orten, an denen sie entnommen wurden, ermöglicht. Einer der beschriebenen Probenehmer ist ein osmotischer Probenehmer, bei dem ein osmotisches Druckgefälle über eine Membran die Probenahme antreibt und die Sammlung eines vordefinierten Volumens die Probenahme stoppt.
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US-Patentanmeldung US20210015645A1 mit dem Titel "Anchorless intragastric Device For Treating Obesity", das Synerz Medical zugewiesen wurde, beschreibt eine intragastrische Vorrichtung, die eine komprimierbare, frei schwimmende Struktur und eine verankerungsfreie Hülsenbefestigung enthält. Die Vorrichtung ist zwischen einer komprimierten Konfiguration vor der Entfaltung und einer expandierten Konfiguration nach der Entfaltung konfigurierbar. Die gastrointestinale Vorrichtung kann verwendet werden, um einem Patienten eine präbiotische und/oder probiotische Therapie zu verabreichen.
DIE ZUKUNFT
Die Fortschritte im Bereich der Mikrobiom-Therapeutika befinden sich aufgrund der bestehenden Hürden bei der Arzneimittelentwicklung noch im Anfangsstadium. Unter den Top-Patentanmeldern befand sich keiner der Pharmariesen. Mehrere Arzneimittelkandidaten befinden sich auf dem Weg zur FDA-Zulassung. Durch COVID-19 könnten sich einige dieser laufenden Versuche verzögern, da die Beschaffung von Spenderproben in großem Maßstab, die Charakterisierung, die Verabreichung und die Sicherheitsüberwachung weiterhin eine Herausforderung darstellen. Ein Blick auf die Startup-Finanzierungsszene ergab Investitionen von Pharmariesen wie AstraZeneca, Johnson & Johnson, Genentech, Gilead und Takeda1. In naher Zukunft ist mit einer Ausweitung der Partnerschaften und F&E-Investitionen von Pharmaunternehmen zu rechnen.
Jüngste Bemühungen konzentrieren sich auf die rekombinante Expression therapeutischer Moleküle in zellbasierten Therapien zur In-situ-Produktion der Biomoleküle, wodurch pharmakologische Barrieren überwunden und eine bedarfsgerechte Wirkstofffreisetzung ermöglicht wird. Das Mikrobiom wurde auch als System zur Verabreichung von Medikamenten und für Kombinationstherapien bei Krebs und anderen Krankheiten vorgeschlagen. Künftige Mikrobiom-Therapien könnten sich auf die Präzisionsmedizin durch Kontrolle oder Manipulation des eigenen Mikrobioms konzentrieren. Dies kann zum Beispiel durch die Erstellung von Fingerabdrücken des Mikrobioms eines Patienten und die Entwicklung eines personalisierten und gezielten Behandlungsansatzes geschehen - zum Beispiel durch den Einsatz von Phagentherapie. Obwohl wir uns auf mikrobiombasierte Therapeutika für den Menschen konzentriert haben, könnte die Forschung, die sich auf Körperpflege, Tiergesundheit und Landwirtschaft konzentriert, in Zukunft zu einer weit verbreiteten Einführung von Mikrobiomprodukten führen.
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Referenzen:
