Zum ersten Mal wurde der Nobelpreis für Chemie an zwei talentierte Wissenschaftlerinnen, Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna, verliehen. Der Gewinn bedeutet eine große Bestätigung für Charpentier und Doudna durch die wissenschaftliche Gemeinschaft. Das Duo arbeitete gemeinsam an der Entwicklung der Genom-Editing-Plattform CRISPR-Cas9. Charpentier und Doudna sind erst die sechste und siebte Frau, die den Nobelpreis für Chemie erhalten, nachdem die erste Auszeichnung 1911 an Marie Curie ging. Die Auszeichnung ist eine Anerkennung für die raschen Fortschritte, die bei CRISPR-Cas9 erzielt wurden, und für das Potenzial, das es hat, die Medizin, die Landwirtschaft und möglicherweise sogar die menschliche Evolution zu verändern. Außerdem werden damit die Beiträge zweier Forscherinnen gewürdigt, die in Zukunft viele weitere Erfinderinnen inspirieren werden.
CRISPR/Cas-Systeme sind eine weit verbreitete Klasse von Immunitätssystemen, die Bakterien und Archaeen vor Phagen und Plasmiden schützen. Sie verwenden in der Regel von Wiederholungen/Spacern abgeleitete kurze crRNAs, um fremde Nukleinsäuren auf sequenzspezifische Weise zum Schweigen zu bringen. Charpentiers erste Veröffentlichung aus dem Jahr 2011 identifizierte tracrRNA, eine trans-kodierte kleine RNA mit 24-Nukleotid-Komplementarität zu den Wiederholungsregionen von crRNA-Vorläufertranskripten auf Streptococcus pyogenes. Ihr Team zeigte, dass tracrRNA, die Endoribonuklease III des Wirts und das CRISPR-assoziierte Csn1-Protein für die Produktion der aktiven crRNAs verantwortlich sind und Teil des alten Immunsystems der Bakterien sind. Anschließend wiesen Charpentier und Doudna 2012 gemeinsam nach, dass die Cas9-Endonuklease-Familie programmiert werden kann. Damit eröffnet sich die spannende Möglichkeit, ein einfaches und vielseitiges RNA-gesteuertes System zur Erzeugung von dsDNA-Brüchen für die gezielte Genom-Editierung zu entwickeln.
Der Nobelpreis für Chemie ist eine Bestätigung ihrer Beiträge zum CRISPR-Bereich durch das Nobelkomitee. Die angesehenen Wissenschaftler erkannten auch das kommerzielle Potenzial ihrer Erfindung und meldeten bereits am 12. Mai 2012 über ihre Universitäten ein Patent auf ihre CRISPR-Cas9-Methode an. Leider entbrannte schon bald ein Streit um die kommerziellen Rechte für die CRISPR-Cas9-Gene-Editing-Technologien. Kurz nach den Patentanmeldungen von Charpentier und Doudna meldete ein weiterer wichtiger Mitwirkender an CRISPR-Cas9, Feng Zhang vom Broad Institute, der vom Nobelpreiskomitee auffallend ignoriert wurde, Patente an, die die CRISPR-Cas9-Methode in eukaryotischen Zellen demonstrierten. Werfen wir einen Blick auf einige dieser Patente.
Bei dem US-Patent Nr. 10.266.850, das der Universität von Kalifornien und der Universität Wien erteilt wurde, gehören Dr. Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier zu den Erfindern. Es ist das früheste und eines der wichtigsten US-Patente in einer Familie, die 153 weitere weltweite Anmeldungen umfasst. Das einen Tag vor Inkrafttreten des AIA eingereichte Patent beansprucht Priorität für vorläufige Anmeldungen, die am 25. Mai 2012 und am 19. Oktober 2012 eingereicht wurden. Die Offenlegung bezieht sich auf Verfahren zur Modulation der Transkription einer Zielnukleinsäure in einer Zielzelle durch ein enzymatisch inaktives Cas9-Polypeptid und eine DNA-zielgerichtete RNA.
US-Patent Nr. 10,266,850 stand im Mittelpunkt eines früheren Rechtsstreits. Quelle: MaxVal's Datenbank für Rechtsstreitigkeiten
Das dem Massachusetts Institute of Technology und dem Broad Institute zugewiesene US-Patent Nr. 8.697.359 führt Feng Zhang als Erfinder auf. Das US-Patent Nr. 8.993.233, das Harvard, dem MIT und dem Broad Institute zugewiesen wurde, führt Feng Zhang ebenfalls unter den Erfindern auf. Die Patente gehören zu einer Familie von 286 weltweiten Anmeldungen, die ein frühestes Prioritätsdatum am 12. Dezember 2012 beanspruchen. Die Offenlegungen beziehen sich auf Verfahren zur Veränderung der Expression mindestens eines Genprodukts in eukaryontischen Zellen durch ein konstruiertes CRISPR-Cas-System mit einem ersten regulatorischen Element, das mit mindestens einer Nukleotidsequenz verknüpft ist, die für eine mit der Zielsequenz hybridisierende Leit-RNA kodiert, und einem zweiten regulatorischen Element, das mit einer Nukleotidsequenz verknüpft ist, die für ein Typ-II-Cas9-Protein kodiert.
US-Patent Nr. 8,697,359 und 8,993,233 die Teil der laufenden Interferenzverfahren sind Interferenzverfahren vor dem PTAB.
MaxVal hat 2018 bereits einen Bericht über die Patentlandschaft veröffentlicht, der sich mit dem CRISPR-Rechtsstreit zwischen dem Broad Institute und der University of California/University of Vienna befasste. Bei dem Rechtsstreit geht es darum, welche Einrichtung die ersten Patentrechte für die Verwendung von CRISPR in eukaryontischen Zellen (Pflanzen und Tiere) hält.
Das erste Ergebnis dieses Patentstreits schien ein Sieg für das Broad Institute zu sein. Die spezifische Offenlegung der eukaryotischen Anwendung durch die Gruppe von Feng Zhang wurde in den USA für patentierbar erklärt, obwohl die Nobelpreisträger zuvor eine allgemeine Offenlegung vorgenommen hatten. Diese Patentschlacht ist jedoch noch lange nicht vorbei. Er hat sich lediglich zum PTAB verlagert. Das Ergebnis des jüngsten Interferenzverfahrens vor dem PTAB hat das Potenzial, große Investitionen auf der Grundlage von Feng Zhangs Patenten zu erschüttern, wenn Doudna zusätzliche Beweise dafür vorlegen kann, dass sie tatsächlich die ersten waren, die die eukaryotische Anwendung der Technologie nachgewiesen haben. Hätten die Nobelpreisträger die Patentrechte erst nach Feng Zhangs Gruppe angemeldet, wären sie in die missliche Lage geraten, dass sie keine kommerziellen Rechte an der Technologie hätten, für die sie den Nobelpreis erhalten haben. Ihre frühe Anmeldung unterstreicht die Bedeutung von Sorgfalt bei der Sicherung von Patentrechten.
Patentfamilien* im Zusammenhang mit Feng Zhang (FZ), Jennifer Doudna (JD), Emmanuelle Charpentier (EC) und CRISPR-Cas9, aufgetragen gegen ihr Anmeldejahr
*log Skala
Eine schnelle Suche nach Patenten und Anmeldungen, in denen die Erfinder Feng Zhang, Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier aufgeführt sind, ergab, dass sowohl Feng Zhang als auch Jennifer Doudna in letzter Zeit aktiv Patente angemeldet haben, während Emmanuelle Charpentier eher sporadisch Patente angemeldet hat.
Eine umfassendere Patentrecherche ergab einen exponentiellen Anstieg der Anzahl von Erfindungen, die CRISPR-Cas9 beschreiben, was auf die allgemeine Bedeutung der Technologie und die Inhaberschaft an den kommerziellen Rechten an den grundlegenden CRISPR-Cas9-Patenten hindeutet. Es besteht kaum ein Zweifel daran, dass die Inhaberschaft an den Rechten an der CRISPR-Cas9-Plattformtechnologie lukrativ sein wird. Der Marktumfang für CRISPR wurde 2019 auf 685 Millionen US-Dollar geschätzt und soll in den nächsten zehn Jahren mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate (CAGR) von 25 % wachsen. Obwohl sich die Technologie in der klinischen Praxis noch bewähren muss, wird sie bereits in der Diagnostik, Genotypisierung und bei biotechnologischen Fortschritten eingesetzt. Ein Beispiel hierfür ist der von der FDA zugelassene COVID-19-Schnelltest, der von Sherlock Biosciences entwickelt wurde. Ähnliche Tests unter Verwendung von CRISPR-Cas9-Varianten werden derzeit entwickelt, um Nukleinsäuren nachzuweisen.
Aufgrund der laufenden Rechtsstreitigkeiten und der Präsenz verschiedener Akteure bleibt die Lizenzierungslandschaft für CRISPR-Technologien komplex und umfasst mehrere Universitäten, Start-ups und etablierte Unternehmen auf der ganzen Welt. Aufgrund der Verflechtung der patentierten Erfindungen kann eine gegenseitige Lizenzvereinbarung zwischen den beiden großen Konzernen für die Vermarktung von Produkten der beiden Konzerne erforderlich sein. Ein Patentpool-Lizenzierungsmodell für CRISPR wurde auch von MPEG LA vorgeschlagen.
